本文引用自: http://www.tma.tw/ltk/90440755.htm
台灣醫界 2002, Vol.45, No.2
--------------------------------------------------------------------------------
重複流產之免疫學觀 - 許有仁
前 言
懷孕生子原本是件自然而又美好的事，然而臨床的數據卻顯示每月的受孕率只有20%，每年成功受孕的累積機率雖有90%(1)，但其中受孕成功者有70%必須面臨自然流產的威脅，甚至有2%的夫妻陷入重複流產的夢魘中。重複流產或重複妊娠流失的臨床定義是指在妊娠20週以前發生連續三次或三次以上的自然流產，當妊娠週數未明時，則是指胎兒體重小於五百公克為主的連續性流產。臨床上的自然流產大多數是發生在妊娠六至八週內。
究竟自然流產率有多高？Boklage認為不會少於75%(2)，因為大多數的自然流產在初期著床階段即會流失掉，發生時並沒有被察覺，甚至是以月經的方式出現，所以實際上臨床的統計只有15-20%(3)。另外，連續兩次發生自然流產的機率約為5%，而連續三次或三次以上的自然流產率則為2%。大約每一百對夫妻當中，就有兩對為重複流產所苦。自然流產的再發率也會隨著流產次數的增加而增加，舉例來說，若第一次流產的機率為11-13%，其連續發生第二次流產的危險度增為13-17%，如若連續發生兩次流產後，其發生第三次流產的危險度則增為38%(4)。
目前造成重複流產的病因已經過眾多學者的歸納，分別為基因因素、結構因素、內分泌因素、感染因素、環境因素及免疫因素等六大類。雖然有很多原因曾被提出來討論與重複流產有關，但臨床上仍有高達80%的妊娠流失是屬於原因未明的。過去以傳統性的檢查方法無法確定病因的重複流產稱之為未明原因的重複流產，近年來由於在免疫學研究上的突破及生殖醫學上的進步，顯示這些未明原因的重複流產與免疫因素有著很密切的關係，而且不論在病因探討方面或是治療上，都帶來無限的遠景。
免疫因素的探討
重複流產在免疫學上的問題主要在於抗體反應的表現異常所致，可以分為兩種類型來探討：
第一型，自體免疫(autoimmune)，是母體對其體內某種物質產生抗體的問題。簡而言之，母體本身會排斥懷孕是導因於母體的免疫系統無法辨識自身的某些抗原，誤以為是外來的物質，因而引發自體免疫抗體，產生排斥作用。所謂自體免疫抗體即是對抗自身抗原的抗體。
第二型，同種免疫(alloimmune)，是母體與胎兒、胎盤間排斥作用的問題。由於胎兒及胎盤存有父親的部份基因型態，而被母體的免疫系統視為外來物質，因而產生排斥作用。事實上，在正常懷孕時，為了維持妊娠，母體會產生一種叫做阻斷抗體的特殊抗體，這種抗體會與胎兒及胎盤的表面受體結合，結合的結果，可避免母體本身誤認胎兒為異物，而不致於發生排斥胎兒的反應。自體免疫因子與重複流產有關最熱門的三種自體免疫因子包括抗磷酯抗體(antiphospholipid antibodies, APA)、抗甲狀腺抗體(antithyroid antibodies, ATA)、抗核抗體(antinuclear antibodies, ANA)。臨床上大約有30%未明原因的重複流產測試這些自體免疫因子時會呈現陽性反應。
自體免疫因子
與自體免疫疾病有關，自體免疫疾病的診斷可以藉助不同類型白血球之間的比率得知，例如當幫助者T細胞(CD4)與抑制者T細胞(CD8)之間的比值升高時，代表某些自體免疫因子確實與重複流產關係密切。
抗磷酯抗體(APA)
磷酯(phospholipids)是一種分子結構體，也是組成細胞壁的主要物質，它的主要功能是確使細胞之間能夠緊密的結合，並且也是胎盤植入子宮過程中的重要物質。另一方面，磷酯還有過濾母體血液及營養到達胎兒的作用。因此，當臨床檢驗呈現APA陽性反應時，也意謂著重複流產的效應已經出現，這種抗體本身並不會引起流產，但是它們可以藉由影響磷酯的正常功能，造成流產或胎兒生長遲滯。而所謂抗磷酯抗體症候群(antiphospholipid antibody syndrome)是因為自體免疫後出現APA導致重複流產、胎盤血管栓塞及胎盤過小等臨床現象，其機轉可能是因為血栓阻斷胎兒的循環，促使胎兒死亡。
確認胎兒死亡的可能原因，才能有助於發展特殊療法，其中血栓理論是最常被拿來討論的。血栓是如何產生的？有些學者認為有可能是因為缺少 prostacyclin (經由血管內皮細胞產生，可使血管擴張及抑制血小板凝集)，有些則以為是protein C (具有代謝某些凝血因子的效用，抑制血栓的形成)不足之故，兩者皆與正常凝血機轉息息相關。Rand則認為阻斷annexin-V (能與磷酯結合的蛋白質，具有陰極特性與抗凝血能力)與磷酯結合，在APA產生血栓的過程上扮演相當重要的角色(5)。
目前臨床上研究最多的兩種APA是抗心磷酯抗體(anticardiolipin antibody, ACA)及狼瘡性抗凝血因子(lupus anticoagulant, LAC)，因為和重複流產關係較密切，所以特別受到重視。約有20%重複流產的婦女帶有ACA，其作用機轉仍不清楚。另一方面，約有4%重複流產的婦女測試LAC時呈現陽性反應，LAC最早於1952年為Conley及Hartmann兩位學者在紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus，簡稱SLE)患者身上發現，因其能延長數種凝血試驗，故稱為抗凝血因子，後來發現LAC在臨床上不但不引起出血疾病，反而和血栓疾病有關。臨床上並無直接檢測LAC的方法，而是使用APTT (activated partial thromboplastin time)。事實上，APTT用來檢測LAC仍有極高的假陽性，因此現在又發展出白陶土凝血時間測定、Russel毒液測定及血小板中和測定來確認LAC的存在。
沒有經過治療的APA，活產率(live birth rate)大約介於11-20%之間，但經過治療後，活產率可以提高到70-80%。APA除了可以出現在重複流產或著床失敗的病症外，另外如動靜脈血栓、血小板減少、子宮內膜異位症、早發性卵巢衰竭、原因未明的不孕及APTT延長等情況，都有可能產生APA。
抗核抗體(ANA)ANA
主要是作用在細胞核上，原先是認為只有在某些免疫疾病患者身上才出現，ANA同時也是硬皮病的特殊抗體，但直到現在才又發現正常人體內及某些膠原血管疾病(collagen vascular diseases)患者也可以找到ANA。Harger等人認為ANA 致病的可能機轉是胎盤的發育受到自體免疫某種程度的影響，才導致流產(6)。
抗甲狀腺抗體(ATA)
過去學者一直認為帶有ATA婦女的流產率是沒有ATA婦女的兩倍，研究中發現自體免疫抗體會和甲狀腺球蛋白(thyroglobulin)以及甲狀腺過氧酵素(thyroid peroxidase)結合，影響碘離子進入甲狀腺，造成甲狀腺功能低下的現象，進而導致流產，其中31%重複流產婦女至少可以檢測出一個以上抗體(7)。但是目前這種說法受到挑戰，有越來越多的研究顯示ATA與重複流產之間似乎關係不大，Kutteh等人發現接受試管嬰兒(in vitro fertilization)的婦女和ATA並無關聯，且重複流產婦女帶有ATA的比率不如預期中高(8)。
自體免疫療法
抗磷酯抗體症候群的臨床診斷要件有三：重複流產、血栓及血小板減少。臨床上治療抗磷酯抗體症候群的主要藥物分別為aspirin、prednisone、heparin及經靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)等。
1.低劑量aspirin (每天80mg)於妊娠前服用，針對prostacyclin減少形成血栓理論而設計，可以增加prostacyclin/thromboxane的比率，間接加強prostacyclin的效能。Kutteh認為單獨使用aspirin (活產率 46%)皆不如與prednisone或heparin合併使用(活產率83%)的效果好(9)。
2.Prednisone (每天40-60mg)可以抑制免疫系統的運作，於妊娠初期即可服用，但多數是與aspirin合併使用，目的在於控制妊娠時APA的出現。但Laskin等人曾對prednisone與aspirin的合併療效大規模評估後，認為不僅對於活產率沒有提昇的效果，也可能造成增加早產的機會(10)。服用prednisone確有其危險性，譬如prednisone可能會造成早期破水、早產、妊娠糖尿病及妊娠高血壓等病症，必須小心使用。
3.如因考慮prednisone的併發症，無法使用時，可以heparin (早期妊娠每天15000單位，中期妊娠開始每天20000單位，皮下注射)代替。使用heparin的理論基礎在於血栓的形成可能與protein C的減少有關。 Heparin與aspirin合併使用後的活產率，實際統計上與prednisone加上aspirin的效果相差不大。另一方面，就母體與懷孕結果而言，heparin也較prednisone安全，因此有些學者已經建議將heparin納入第一線使用。然而heparin也非全然安全的，使用heparin仍然有其副作用存在，包括凝血時間延長、血小板減少及骨質疏鬆等。
4.至於免疫球蛋白應用在治療抗磷酯抗體症候群的效果，目前各家反應不一。臨床上使用免疫球蛋白的適應症原本差別極大，原因是免疫球蛋白的治療機轉主要有三種層面：第一為免疫缺陷者補充適時的免疫力；第二提供被動的免疫療法；第三有免疫抑制及抗發炎的療效。原本免疫球蛋白只使用在prednisone、heparin或aspirin治療無效的個案，隨後又有學者提出單獨使用的觀念，Christiansen等人在1992年首先針對一些原因未明的重複流產應用免疫球蛋白治療，發現成效良好(11)；Marzusch等學者的研究中也指出成功率極高(有81.4%)(12)。另一方面，Jablonowska等人卻認為免疫球蛋白在治療原因未明的重複流產方面與安慰劑比較並無顯著差異(13)；Harris與Daya等派學者也認為免疫球蛋白用於治療這些原因未明之重複流產缺乏明顯效果(14-16)。另外，Parke曾嘗試將低劑量的heparin與免疫球蛋白合併使用，但療效不甚理想(成功率只有27%)，也說明了免疫球蛋白在治療抗磷酯抗體症候群方面所伴演的角色極其有限(17)。
同種免疫因子
就理論而言，胎兒對母體而言，帶有一半來自父親的抗原，所以在妊娠過程中，母體對胎兒應該會加以排斥，可是事實上在正常的妊娠過程中，母體與胎兒卻能夠相安無事，沒有任何的排斥作用，這都必須歸功於阻斷抗體的產生。一般認為阻斷抗體乃是一種IgG，可能經由數個不同途徑作用：一個可能途徑是阻斷抗體直接對抗母體的淋巴球，以防止淋巴球作用於胎兒或胎盤組織上的受體；或者，阻斷抗體作用於胎兒或胎盤組織上具有特殊抗原的受體，將之「掩飾」，使得母體的淋巴球無法辨識出外來的抗原，也無法將之排斥。最近的研究又在胎盤絨毛膜絨毛的最外層細胞，亦即是合體細胞滋養層(syncytiotrophoblasts)的表面發現R80K抗原，母體的免疫系統一接觸到R80K抗原，立即產生有保護能力的阻斷抗體，這也許是用來解釋如何產生阻斷抗體的初步研究成果。另外也有報告指出，重複流產的夫妻間存有類似人類白血球抗原(human leukocyte antigens, HLA)的機率極高，這時，母體與胎兒的HLA類似性也會提高，致使母體本身很難意識到胎兒的存在，而不會立刻產生阻斷抗體。但是，Ober等人分析近十年來所有的HLA配對與懷孕結果指出，HLA-sharing的觀念並不能有效預測重複流產的發生(18)。
目前找尋重複流產原因最新的研究重點是放在自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)、CD56細胞及胚胎毒性因子(embryotoxic factors)等議題方面。
自然殺戮細胞(NK cells)
自然殺戮細胞是一種大顆粒的淋巴球，具有監視的功能，它們是天生的，而不是由免疫系統受到刺激造成的，也是在骨髓內形成，自然殺戮細胞不具有抗原特異性，也不需要免疫記憶，就可以直接對抗腫瘤細胞或遭病毒感染的細胞。某些類型的自然殺戮細胞(CD56表現型)會製造腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)，腫瘤壞死因子如同抗癌藥物的效用，對發育中的胚胎也具有毒性，因此通常母體內擁有這些類型的自然殺手細胞愈多，流產或著床失敗的機會也愈高。CD56抗原大多存在於大顆粒淋巴球及自然殺手細胞中，這些帶有CD56表現型的細胞一般統稱為CD56細胞。Kodama等人也證實存在於子宮內膜及妊娠蛻膜內的CD56細胞與重複流產有關(19)。已知CD56表現型的自然殺手細胞血中濃度超過12%時，可以用來預測重複流產的發生。
胚胎毒性因子
許多免疫細胞都會分泌細胞素(cytokines)，細胞素可能有許多不同的生物活性，不同的細胞素也有不同的作用，有些會刺激細胞成長，有些則會抑制細胞成長，其作用有如荷爾蒙，可以對抗外來的組織或細胞，它們也是重要的發炎傳導物質。Hill等人甚至發現某些細胞素對人體胚胎具有毒性，而這些細胞素是經由滋養層細胞活化淋巴球及巨噬細胞所產生(20)。
白血球抗體探知測定
白血球抗體探知測定(leukocyte antibody detection assay, LAD)主要是用來測知婦女在妊娠時所表現的免疫生理反應。對於那些缺少阻斷抗體的婦女，可以利用丈夫的白血球激化其免疫反應，產生白血球抗體做為治療。LAD是用來事先找出那些人需要接受丈夫白血球免疫接種療法，並且能真正獲益。接受測定的婦女中，白血球抗體的濃度愈高者較濃度愈低者有較長的妊娠時間；白血球抗體濃度較低者通常妊娠時間不超過三個月，而且較不易產生阻斷抗體。LAD的理論基礎在於母體對於父親白血球抗原會產生抗體的免疫反應，這些抗體並不會傷害到胎兒或胎盤組織，但抗體製造量會隨著妊娠時間的持續，曝露時間愈長而增加，簡而言之，妊娠時間愈久，白血球抗體的濃度也隨之愈高。因此，一般學者普遍認為白血球抗體的存在代表著成功的懷孕。
同種免疫療法
同種免疫的治療方法主要有兩種選擇：
1.對於白血球抗體濃度較低的婦女，可以考慮利用丈夫的白血球激化其免疫反應，產生白血球抗體。最近Ober等人研究利用父系的單核細胞免疫接種到母體內，試圖增加懷孕成功的機率，但似乎成效不佳。
2.對於白血球抗體濃度較高的婦女，則可以選擇免疫球蛋白的治療。免疫球蛋白主要是提供被動免疫的方式，並且對於母體的免疫系統也有調整的作用，例如免疫球蛋白可以阻斷T細胞受體、抑制自然殺手細胞的作用及抑制細胞素的分泌等。Beer等人研究發現在這些婦女受孕前嘗試給予免疫球蛋白治療，可以有效提高其活產率。
結 語
臨床上大約有40%原因未明的不孕症及80%原因未明的妊娠流失可能與免疫疾病有關。那些受免疫疾病困擾的婦女，流產的機率卻是會隨著懷孕次數的增加而增加。一般而言，重複流產(尤其是高齡者，超過35歲)及接受試管嬰兒無法著床的夫妻，最好能接受完整的免疫學檢查。簡單來說，自體免疫的起因在母體，而同種免疫的起因則在父親。目前已經有越來越多的學者朝向重複流產的研究進行，對於複雜的基因學及免疫學逐漸有了更新一層的認識，期待未來的一天，重複流產的謎底能夠完全揭曉，造福更多不孕夫妻，使那些在半夜暗自啜泣的婦女也能勇敢走出陰霾！
參考文獻
1. Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, et al: Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:1693-1697.
2. Boklage CE: Survival probability of human conceptions from fertilization to term. Int J Fertil 1990;35:75, 79-80, 81-94.
3. Wilcox AJ, Weinberg CR, O'Connor JF, et al: Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988;319:189-194.
4. Coulam CB: Epidemiology of recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol 1991;26:23-27.
5. Rand JH: Antiphospholipid antibody syndrome: new insights on thrombogenic mechanisms. Am J Med Sci 1998;316:142-151.
6. Harger JH, Robin BS, Marchese SG: The prognostic value of antinuclear antibodies in women with recrrent pregnancy losses: A prospective controlled study. Obstet Gynecol 1989;73:419-424.
7. Kutteh WH: Recurrent pregnancy loss: an update. Curr Opin Obstet Gynecol 1999;11:435-439.
8. Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC, et al: Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 1999;71:843-848.
9. Kutteh WH: Antiphospholipid antibody associated recurrent pregnancy loss; Treatment with heparin and low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1584-1589.
10. Laskin CA, Bombardier C, Hannah ME, et al: Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N Engl J Med 1997;337:148-153.
11. Christiansen OB, Mathiesen O, Lauristen JG, et al: Intravenous immunoglobulin treatment of women with multiple miscarriages. Hum Reprod 1992;7:718-722.
12. Marzusch K, Dietl J, Klein R, et al: Recurrent first trimester spontaneous abortion associated with antiphospholipid antibodies. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:922-926.
13. Jablonowska B, Selbing A, Palfi M, et al: Prevention of recurrent spontaneous abortion by intravenous immunoglobulin: a double-blind placebo-controlled study. Hum Reprod 1999;14:838-841.
14. Harris EN, Pierangeli SS: Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: a review. Scand J Rheumatol 1998;107:97-102.
15. Daya S, Gunby J, Clark DA: Intravenous immunoglobulin therapy for recurrent spontaneous abortion: a meta-analysis. Am J Reprod Immunol 1998;39:69-76.
16. Daya S, Gunby J, Porter F, et al: Critical analysis of intravenous immunoglobulin therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update 1999;5:475-482.
17. Parke A: The role of IVIG in the management of patients with antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy losses, in Ballow M (ed): IVIG Therapy Today. Totowa, NJ, Humana Press, 1992, pp 105-118.
18. Ober C, Hyslop T, Elias S, et al: Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study. Hum Reprod 1998;13:33-38.
19. Kodama TK, Hara T, Okamoto E, et al: Characteristic changes of large granular lymphocytes that strongly express CD56 in endometrium during the menstrual cycle and early pregnancy. Hum Reprod 1998;13:1035-1043.
20. Hill JA, Polgar K, Harlow BL, et al: Evidence of embryo- and trophoblast-toxic cellular immune response(s) in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1044-1052.
周肇銘婦產科診所
留言列表
